МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Наследственные болезни связаны с дефектами генетического аппарата, они часто встречаются в разных поко­лениях одной семьи, что указывает на передачу дефектной генетический ин­формации. Но изменения в наследст­венном аппарате (мутация) могут также возникнуть при действии небла­гоприятных факторов на плод во вре­мя беременности. Тогда у ребенка развивается заболевание, не встре­чавшееся ранее в семье, которое мо­жет теперь передаваться по наследст­ву его детям.

Во многих случаях больной ребенок рождается у родителей – вполне здо­ровых носителей наследственной па­тологии – как результат случайной встречи двух измененных генов. Поэ­тому родителям такого ребенка важно уяснить: в болезни малыша не винова­ты ни мать, ни отец, и взаимные обви­нения неуместны и безосновательны.

Расширение наших знаний в обла­сти генетики привело к описанию но­вых генетических дефектов, которых уже сейчас известно более 5000. Мы постоянно узнаем об ассоциации со­стояний, не считавшихся наследствен­ными, с генетическими факторами и о многочисленных вариантах изученных генетических болезней. Генетические дефекты выявляются у 10-15% детей, госпитализируемых в педиатрические клиники. Не будет преувеличением сказать, что 1-1,5% новорожденных появляется на свет с тем или иным ге­нетическим дефектом.

Наследственный аппарат человека умещается на 46 хромосомах, образу­ющих 22 пары соматических хромосом и две половые хромосомы (XX у жен­щин и XY у мужчин). Хромосомы расположены в ядре клетки, во время деления каждая из пары хромосом расходится по ядрам дочерних клеток, а затем, в каждой из хромосом «достраивается» копия.

Но при образовании яйцеклетки и сперматозоидов происходит так называемое «редукционное деление», при котором в половых клетках остается всего по 23 хромосомы. При слиянии яйцеклетки со сперматозоидом их наборы хромосом объединяются, так что новый организм получает те же 46 хромосом, поровну материнских и отцовских.

Яйцеклетка всегда имеет Х-хромосому, а сперматозоид – или X, или Y-хромосому (результат деления пары ХY у мужчины),  поэтому пол ребенка зависит от того, какой сперматозоид оплодотворит яйцеклетку.

При редукционном делении в яйцеклетку и сперматозоид попадают хромосомы родителей, а те, в свою очередь получают их от двух бабушек и двух душек и т.д. Более того, во время редукционного деления одинаковые хромосомы могут обмениваться аналогичными участками. Именно поэтому дети одних родителей могут быть мало похожими  друг на друга, но иметь сходство с теми или иными предками.

Хромосомы представляют собой двойные нити дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), закрученные в виде сложной спирали; они содержат нуклеотиды, пары которых соединяют две нити ДНК, причем аденин всегда связан с тимином, а цитозин с гуанином. Последовательность из 3 нуклеотидов (триплет) кодирует синтез определенной аминокислоты, входящей в состав белка. Информация о белках передается от хромосомы с помощью РНК (рибонуклеиновой кислоты) на клеточную структуру – рибосому  на которой белок и собирается вне ядра клетки.

Ген – это участок хромосомы, на котором кодируется определенный белок, он содержит от сотен до миллионов нуклеотидов. Даже небольшие изменения гена ведут к возникновению дефектов в кодируемом белке. Например, замена одного нуклеотида в гене, кодирующем один из белков гемоглобина, приводит к замене глютаминовой аминокислоты на валин, в результате чего возникает серповидноклеточная анемия – болезнь, часто встречающаяся у африканцев. Иногда мутация гена приводит к полной остановке синтеза белка.

Часть генов находится вне ядра клет­ки – в митохондриях, энергетических ячейках клетки. Поскольку сперматозо­иды эти гены не передают яйцеклетке, ребенок получает их только от матери. В настоящее время известно несколько на­следственных заболеваний, возникновение которых связано с мутациями митохондриальной ДНК.

При неравномерном распределении хромосом в процессе редукционного де­ления в яйцеклетке или сперматозоиде их может оказаться больше или меньше 23, а у зародыша – меньше или больше 46. Такие нарушения часто ведут к выки­дышу; считается, что 25% всех выкиды­шей (около 5% всех зачатий) связаны с хромосомными нарушениями. Ряд таких отклонений выявляется у детей с выра­женной умственной отсталостью: доба­вочная 21-я хромосома выявляется при болезни Дауна, добавочные 13-я или 1 8-я хромосомы – при синдроме мно­жественных пороков развития. При не­хватке одной из хромосом возникают множественные дефекты развития.

С изменением числа половых хромо­сом связаны нарушения полового разви­тия. Увеличение числа Х-хромосом (иногда до 5) при одной Y-хромосоме наблюдается (что наблюдается у новорожденных с частотой 1 : 750) проявляется отклонениями в половом и физическом развитии. При увеличении числа Y-хромосом у мужчин (выявляется с частотой 1 : 1000) напротив, физическое развитие страдает мало, однако нередко наблюдаются отклонения в поведении и склонность к правонарушениям. С частотой 1:3000 у женщин выявляется единственная Х-хромосома – при этом отсутствуют  вторичные  половые признаки.

Участок одной хромосомы может  присоединяться к другой, так что в клетках ребенка оказывается избыток или недо­статок наследственного материала. И в этих случаях может развиться заболе­вание с умственной отсталостью: укоро­чение 4-й или 5-й хромосом обусловли­вает развитие синдрома «кошачьего крика» (назван так из-за характерного плача ребенка). Хромосомы с возрастом родителей становятся более «ломкими», поэтому у пожилых родителей чаще рождаются дети с хромосомными забо­леваниями.

Общая длина нитей ДНК во всех хромосомах одной клетки достигает одного метра, а общее число пар нуклеотидов оценивается в 6 миллиардов – вполне достаточно, чтобы закодировать индивидуальные особенности практически любого человека.

Моногенные и мультифакториальные болезни

Значительная часть наследственных болезней связана с изменением одного единственного гена («моно» – один). Один и тот же ген есть на обеих хромо­сомах. Если один из пары генов -дефектный, мутант, то он может либо «доминировать» над здоровым геном (доминантный ген), либо не проявлять своих особенностей в присутствии здо­рового гена (рецессивный ген). При на­личии двух измененных генов в паре говорят о гомозиготном, при наличии мутации лишь в одном гене – о гетеро­зиготном состоянии.

При наличии у больного одного доми­нантного патологического гена у него будут выявляться признаки генетическо­го заболевания. Поскольку ребенок та­кого больного получает от него лишь половину его генов, вероятность заболе­вания ребенка равна 50%. Это заболе­вание может повторяться в каждом по­колении. Такие заболевания обычно не угрожают жизни ребенка или же прояв­ляются в зрелом возрасте; в противном случае больной не дал бы потомства, и передача гена прекратилась бы. К этим заболеваниям относятся, например хондродистрофия (резкое укорочение конечностей),  поликистоз почек,  нейрофиброматоз,  полипоз кишечника, ряд болезней кожи, мышц и др. Такие заболевания могут проявляться слабо в одном поколении и ярко ^_ в следующем.

При рецессивном типе наследование болезнь проявляется только при наличии двух мутантных генов (гомозиготность), тогда как при наличии одного мутантного и одного здорового гена (гетерозиготность) признаков болезни нет, хотя биохимические отклонения могут и присутствовать. Естественно, что оба гена-мутанта ребенок мог получить только от родителей (по одному от каждого), являющихся здоровыми гетерозиготными носителями. У таких родителей вероятность рождения больного ребенка составляет 25%, здорового – также 25%, а 50% детей этой пары имеют шанс стать здоровыми носителями патологического гена.

В отличие от доминантных заболеваний, рецессивные не повторяются в каждом поколении, поэтому отсутствие заболевания в семье не исключает возможности его появления в следующих поколениях.

Рецессивных болезней несколько тысяч, наиболее частой из них является муковисцидоз. Другие патологические гены встречаются реже, однако в сумме получается, что каждый человек является носителем доброго десятка патологических генов! Наше счастье, что вероятность встречи супругов хотя бы с одним из этих генов очень мала, так что большинство (98-99%) детей рождаются свободными от наследственного заболевания. При родственных браках вероятность встречи двух патологических генов резко повышается: при браке двоюродных брата и сестры риск рождения ребенка с рецессивным заболеванием повышается в 2 раза и достигает 5%. Об опасности таких браков было известно очень давно, и именно поэтому большинство религий возражает против заключения близко­родственных браков.

Многие наследственные болезни не подчиняются описанным выше законо­мерностям. Они называются мультифакториальными. Их возникновение связа­но с влиянием нескольких (отсюда – «мульти») генов и других факторов.

В целом, риск рождения больного ре­бенка в семье с мультифакториальным заболеванием редко превышает 5%.

К мультифакториальным заболева­ниям относятся: диабет, псориаз, ал­лергические заболевания, эпилепсия, шизофрения и другие болезни.

Диагностика лечение и профилактика наследственных болезней

Если известна наследственная отягощенность в семье, выявить заболевание у одного из ее членов несложно, про­ведя необходимые исследования. Но постановка тысяч проб для выявления наследственных болезней у всех под­ряд невозможна. Такой подход (скри­нинг) используют для диагностики не­которых наследственных болезней у новорожденных – это фенилкетонурия (нарушение обмена аминокислоты фенилаланина, влияющее на работу моз­га) и врожденный гипотиреоз (сниже­ние функции щитовидной железы).

Сейчас стали доступными методы ис­следования структур хромосом и мно­гих генов, с помощью которых вполне возможно определить причину патоло­гии у больного и выявить здоровых но­сителей патологического гена. Это важ­но для генетического консультирования и проведения пренатальной (до рожде­ния) диагностики наследственного за­болевания у плода (по анализу фраг­мента плодной оболочки или клеток, содержащихся в окружающей плод жидкости). В настоящее время такие методы используются для диагностики более 100 наследственных заболева­ний.

Что касается лечения наследствен­ных болезней, то если под излечением понимать исправление нарушений в ге­нетическом аппарате, то пока что это не удается, хотя такие исследования ве­дутся очень интенсивно. Но лечить мно­гие болезни уже можно, и прежде всего – мультифакториальные.

Совершенствуется лечение и ряда моногенных болезней (муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, болезнь Гоше).

Однако большая часть наследствен­ных болезней, к сожалению, пока не имеет эффективных методик лечения; перспективы связывают с развитием генной инженерии.

Большие успехи достигнуты в профи­лактике наследственных болезней. До недавнего времени родителям, желаю­щим иметь второго ребенка при нали­чии наследственной патологии у пер­венца, могли сообщить лишь о теорети­ческом риске повторного рождения больного ребенка, который при всех формах, кроме мультифакториальных, очень высок (25-50%). Внедрение пренатальной диагностики открыло таким семьям перспективу рождения здорово­го ребенка. Если патологии нет, то мать рожает здорового ребенка, в случае выявления патологии беременность прерывают. Для профилактики хромо­сомных болезней такая диагностика рекомендуется всем беременным в воз­расте 35 лет и старше.