Наследственные болезни связаны с дефектами генетического аппарата, они часто встречаются в разных поколениях одной семьи, что указывает на передачу дефектной генетический информации. Но изменения в наследственном аппарате (мутация) могут также возникнуть при действии неблагоприятных факторов на плод во время беременности. Тогда у ребенка развивается заболевание, не встречавшееся ранее в семье, которое может теперь передаваться по наследству его детям.
Во многих случаях больной ребенок рождается у родителей – вполне здоровых носителей наследственной патологии – как результат случайной встречи двух измененных генов. Поэтому родителям такого ребенка важно уяснить: в болезни малыша не виноваты ни мать, ни отец, и взаимные обвинения неуместны и безосновательны.
Расширение наших знаний в области генетики привело к описанию новых генетических дефектов, которых уже сейчас известно более 5000. Мы постоянно узнаем об ассоциации состояний, не считавшихся наследственными, с генетическими факторами и о многочисленных вариантах изученных генетических болезней. Генетические дефекты выявляются у 10-15% детей, госпитализируемых в педиатрические клиники. Не будет преувеличением сказать, что 1-1,5% новорожденных появляется на свет с тем или иным генетическим дефектом.
Наследственный аппарат человека умещается на 46 хромосомах, образующих 22 пары соматических хромосом и две половые хромосомы (XX у женщин и XY у мужчин). Хромосомы расположены в ядре клетки, во время деления каждая из пары хромосом расходится по ядрам дочерних клеток, а затем, в каждой из хромосом «достраивается» копия.
Но при образовании яйцеклетки и сперматозоидов происходит так называемое «редукционное деление», при котором в половых клетках остается всего по 23 хромосомы. При слиянии яйцеклетки со сперматозоидом их наборы хромосом объединяются, так что новый организм получает те же 46 хромосом, поровну материнских и отцовских.
Яйцеклетка всегда имеет Х-хромосому, а сперматозоид – или X, или Y-хромосому (результат деления пары ХY у мужчины), поэтому пол ребенка зависит от того, какой сперматозоид оплодотворит яйцеклетку.
При редукционном делении в яйцеклетку и сперматозоид попадают хромосомы родителей, а те, в свою очередь получают их от двух бабушек и двух душек и т.д. Более того, во время редукционного деления одинаковые хромосомы могут обмениваться аналогичными участками. Именно поэтому дети одних родителей могут быть мало похожими друг на друга, но иметь сходство с теми или иными предками.
Хромосомы представляют собой двойные нити дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), закрученные в виде сложной спирали; они содержат нуклеотиды, пары которых соединяют две нити ДНК, причем аденин всегда связан с тимином, а цитозин с гуанином. Последовательность из 3 нуклеотидов (триплет) кодирует синтез определенной аминокислоты, входящей в состав белка. Информация о белках передается от хромосомы с помощью РНК (рибонуклеиновой кислоты) на клеточную структуру – рибосому на которой белок и собирается вне ядра клетки.
Ген – это участок хромосомы, на котором кодируется определенный белок, он содержит от сотен до миллионов нуклеотидов. Даже небольшие изменения гена ведут к возникновению дефектов в кодируемом белке. Например, замена одного нуклеотида в гене, кодирующем один из белков гемоглобина, приводит к замене глютаминовой аминокислоты на валин, в результате чего возникает серповидноклеточная анемия – болезнь, часто встречающаяся у африканцев. Иногда мутация гена приводит к полной остановке синтеза белка.
Часть генов находится вне ядра клетки – в митохондриях, энергетических ячейках клетки. Поскольку сперматозоиды эти гены не передают яйцеклетке, ребенок получает их только от матери. В настоящее время известно несколько наследственных заболеваний, возникновение которых связано с мутациями митохондриальной ДНК.
При неравномерном распределении хромосом в процессе редукционного деления в яйцеклетке или сперматозоиде их может оказаться больше или меньше 23, а у зародыша – меньше или больше 46. Такие нарушения часто ведут к выкидышу; считается, что 25% всех выкидышей (около 5% всех зачатий) связаны с хромосомными нарушениями. Ряд таких отклонений выявляется у детей с выраженной умственной отсталостью: добавочная 21-я хромосома выявляется при болезни Дауна, добавочные 13-я или 1 8-я хромосомы – при синдроме множественных пороков развития. При нехватке одной из хромосом возникают множественные дефекты развития.
С изменением числа половых хромосом связаны нарушения полового развития. Увеличение числа Х-хромосом (иногда до 5) при одной Y-хромосоме наблюдается (что наблюдается у новорожденных с частотой 1 : 750) проявляется отклонениями в половом и физическом развитии. При увеличении числа Y-хромосом у мужчин (выявляется с частотой 1 : 1000) напротив, физическое развитие страдает мало, однако нередко наблюдаются отклонения в поведении и склонность к правонарушениям. С частотой 1:3000 у женщин выявляется единственная Х-хромосома – при этом отсутствуют вторичные половые признаки.
Участок одной хромосомы может присоединяться к другой, так что в клетках ребенка оказывается избыток или недостаток наследственного материала. И в этих случаях может развиться заболевание с умственной отсталостью: укорочение 4-й или 5-й хромосом обусловливает развитие синдрома «кошачьего крика» (назван так из-за характерного плача ребенка). Хромосомы с возрастом родителей становятся более «ломкими», поэтому у пожилых родителей чаще рождаются дети с хромосомными заболеваниями.
Общая длина нитей ДНК во всех хромосомах одной клетки достигает одного метра, а общее число пар нуклеотидов оценивается в 6 миллиардов – вполне достаточно, чтобы закодировать индивидуальные особенности практически любого человека.
Моногенные и мультифакториальные болезни
Значительная часть наследственных болезней связана с изменением одного единственного гена («моно» – один). Один и тот же ген есть на обеих хромосомах. Если один из пары генов -дефектный, мутант, то он может либо «доминировать» над здоровым геном (доминантный ген), либо не проявлять своих особенностей в присутствии здорового гена (рецессивный ген). При наличии двух измененных генов в паре говорят о гомозиготном, при наличии мутации лишь в одном гене – о гетерозиготном состоянии.
При наличии у больного одного доминантного патологического гена у него будут выявляться признаки генетического заболевания. Поскольку ребенок такого больного получает от него лишь половину его генов, вероятность заболевания ребенка равна 50%. Это заболевание может повторяться в каждом поколении. Такие заболевания обычно не угрожают жизни ребенка или же проявляются в зрелом возрасте; в противном случае больной не дал бы потомства, и передача гена прекратилась бы. К этим заболеваниям относятся, например хондродистрофия (резкое укорочение конечностей), поликистоз почек, нейрофиброматоз, полипоз кишечника, ряд болезней кожи, мышц и др. Такие заболевания могут проявляться слабо в одном поколении и ярко _ в следующем.
При рецессивном типе наследование болезнь проявляется только при наличии двух мутантных генов (гомозиготность), тогда как при наличии одного мутантного и одного здорового гена (гетерозиготность) признаков болезни нет, хотя биохимические отклонения могут и присутствовать. Естественно, что оба гена-мутанта ребенок мог получить только от родителей (по одному от каждого), являющихся здоровыми гетерозиготными носителями. У таких родителей вероятность рождения больного ребенка составляет 25%, здорового – также 25%, а 50% детей этой пары имеют шанс стать здоровыми носителями патологического гена.
В отличие от доминантных заболеваний, рецессивные не повторяются в каждом поколении, поэтому отсутствие заболевания в семье не исключает возможности его появления в следующих поколениях.
Рецессивных болезней несколько тысяч, наиболее частой из них является муковисцидоз. Другие патологические гены встречаются реже, однако в сумме получается, что каждый человек является носителем доброго десятка патологических генов! Наше счастье, что вероятность встречи супругов хотя бы с одним из этих генов очень мала, так что большинство (98-99%) детей рождаются свободными от наследственного заболевания. При родственных браках вероятность встречи двух патологических генов резко повышается: при браке двоюродных брата и сестры риск рождения ребенка с рецессивным заболеванием повышается в 2 раза и достигает 5%. Об опасности таких браков было известно очень давно, и именно поэтому большинство религий возражает против заключения близкородственных браков.
Многие наследственные болезни не подчиняются описанным выше закономерностям. Они называются мультифакториальными. Их возникновение связано с влиянием нескольких (отсюда – «мульти») генов и других факторов.
В целом, риск рождения больного ребенка в семье с мультифакториальным заболеванием редко превышает 5%.
К мультифакториальным заболеваниям относятся: диабет, псориаз, аллергические заболевания, эпилепсия, шизофрения и другие болезни.
Диагностика лечение и профилактика наследственных болезней
Если известна наследственная отягощенность в семье, выявить заболевание у одного из ее членов несложно, проведя необходимые исследования. Но постановка тысяч проб для выявления наследственных болезней у всех подряд невозможна. Такой подход (скрининг) используют для диагностики некоторых наследственных болезней у новорожденных – это фенилкетонурия (нарушение обмена аминокислоты фенилаланина, влияющее на работу мозга) и врожденный гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы).
Сейчас стали доступными методы исследования структур хромосом и многих генов, с помощью которых вполне возможно определить причину патологии у больного и выявить здоровых носителей патологического гена. Это важно для генетического консультирования и проведения пренатальной (до рождения) диагностики наследственного заболевания у плода (по анализу фрагмента плодной оболочки или клеток, содержащихся в окружающей плод жидкости). В настоящее время такие методы используются для диагностики более 100 наследственных заболеваний.
Что касается лечения наследственных болезней, то если под излечением понимать исправление нарушений в генетическом аппарате, то пока что это не удается, хотя такие исследования ведутся очень интенсивно. Но лечить многие болезни уже можно, и прежде всего – мультифакториальные.
Совершенствуется лечение и ряда моногенных болезней (муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, болезнь Гоше).
Однако большая часть наследственных болезней, к сожалению, пока не имеет эффективных методик лечения; перспективы связывают с развитием генной инженерии.
Большие успехи достигнуты в профилактике наследственных болезней. До недавнего времени родителям, желающим иметь второго ребенка при наличии наследственной патологии у первенца, могли сообщить лишь о теоретическом риске повторного рождения больного ребенка, который при всех формах, кроме мультифакториальных, очень высок (25-50%). Внедрение пренатальной диагностики открыло таким семьям перспективу рождения здорового ребенка. Если патологии нет, то мать рожает здорового ребенка, в случае выявления патологии беременность прерывают. Для профилактики хромосомных болезней такая диагностика рекомендуется всем беременным в возрасте 35 лет и старше.